早年生涯穆尔科斯基生于阿拉斯加州的克奇坎(Ketchikan)的一个波兰裔家庭,母亲南西、父亲是前任阿拉斯加州州长法兰克·穆考斯基。由于父亲工作的关系,童年时她和全家在阿拉斯加州四处不断迁徙。丽莎在1980年从乔治城大学取得了经济学的学士学位,并且在1985年从威廉米特大学(:Willamette University)的法学院取得了法学博士学位。
她在1987年成为了阿拉斯加律师协会(Alaska Bar Association)的会员。她在1985年至1998年间担任安克拉治市的联邦检察官。1990年至1991年间她也参与了市长组成的特别小组,处理市内的游民问题。
在1988年丽莎被选为阿拉斯加州众议院的议员,并且在2003-2004年的会期里被选为多数派领导人。穆尔科斯基是州众议院里的高等教育委员会的成员,并且担任了劳工和贸易委员会及退伍军人事务委员会的主席。在1999年她推动立法创立了一个新的军事委员会。在2002年12月,原先担任参议员的父亲法兰克·穆尔科斯基当选阿拉斯加州州长,并将空出的参议员职位交由丽莎接任,丽莎也因此辞去州众议员的职位。 参议员在2004年的连任选举中,尽管在共和党初选时曾被质疑为家族政治,丽莎仍成功获得提名,并且击败了角逐参议员的前任民主党州长Tony Knowles。当时与丽莎争夺共和党提名的是曾经担任阿拉斯加州州参议员的Mike Miller,他被视为是更为保守的候选人,但筹备的竞选经费的远远不及丽莎,并在竞争激烈的初选中被击败。父亲指派女儿接任的争议可能的确减少了丽莎的支持度,但却不足以抵销共和党在阿拉斯加州的多数优势。在选战的最后时刻,同州的资深参议员泰德·史蒂芬也开始替丽莎站台造势,并且还提出警告若是民主党击败了她,日后阿拉斯加州将会很难取得联邦政府的预算。
穆尔科斯基属于共和党的温和派,她也支持干细胞的研究,并且支持堕胎。穆尔科斯基是参议院里水力和电力小组委员会(Subcommittee on Water and Power)以及远东和太平洋事务小组委员会(Subcommittee on East Asian and Pacific Affairs)的主席,她也是参议院能源及自然资源委员会(Energy and Natural Resources Committee)、环境及公共工程委员会(Committee on Environment and Public Works)、印地安原住民事务委员会(Committee on Indian Affairs)、和外交委员会的成员。 政策和立场穆尔科斯基一般被认为是属于温和派的共和党人,也是那些不愿意配合使用所谓的“核子手段”(Nuclear option)技巧来终结民主党的议事阻挠的十名共和党参议员之一。虽然穆尔科斯基在堕胎的表决纪录上立场不一,但她个人是参议院共和党团里最支持堕胎的人之一。她支持开放在阿拉斯加州的北极圈野生动物保护区进行石油探测,尽管遭遇一些温和派的共和党人反对。她主张近年来的科技发展已经减少了石油探测对于环境造成的风险。
她支持医疗健保制度的改革,这主要是因为阿拉斯加州每年在健保制度上的支出平均高出了其他美国州70%。她也支持干细胞研究扩展法案(H.R. 810),这个法案将会允许联邦政府的健康与人类服务部补贴人体干细胞的研究。不过她也支持2006年的胎儿繁殖禁令法案,禁止以还在成长的胎儿作为干细胞实验对象。 家庭穆尔科斯基的丈夫是佛恩·马尔特,两人育有两名儿子—尼克和马特。她是天主教徒。 外部连结